近日，首都醫科大學基礎醫學院口腔健康北京實驗室王松靈院士團隊在《Science Bulletin》上發表題為“Nitrate ameliorates myelin loss and cognitive impairment in Alzheimer's disease through upregulation of neuronal sialin and subsequent inhibition of TPPP phosphorylation”的研究論文。該研究發現硝酸鹽顯著緩解阿爾茨海默病(AD)模型小鼠髓鞘丟失并有效改善其認知障礙，并揭示硝酸鹽上調神經元硝酸鹽轉運蛋白(Sialin)，進一步降低AD模型小鼠海馬促微管蛋白聚合蛋白(TPPP)的磷酸化是其緩解AD的機制，該研究為AD治療靶點和治療策略的開發提供重要理論依據。首都醫科大學基礎醫學院口腔健康北京實驗室博士后陳欣月為第一作者，王松靈院士為通訊作者。

　　阿爾茨海默病嚴重影響患者生活甚至危害生命，但尚缺乏有效治療方法，靶向AD患者髓鞘丟失有望開發AD治療新策略。硝酸鹽作為一種天然膳食成分，在甜菜根，菠菜等綠葉蔬菜中含量最高，是增加髓鞘數量并改善認知障礙的潛在療法。既往流行病學調查研究顯示采用富含硝酸鹽的飲食模式可降低AD發病風險，并減緩AD患者認知能力下降速度，但機制不明。

　　研究團隊發現AD病人及小鼠模型海馬Sialin顯著降低，硝酸鹽灌胃可以上調AD模型小鼠海馬神經元Sialin，并減輕其髓鞘丟失和認知障礙。空間轉錄組分析結果顯示，Slc17a5(編碼Sialin)基因敲除小鼠的所有腦區均表現為髓鞘丟失;在海馬神經元中過表達Slc17a5，可以減輕APP/PS1小鼠髓鞘丟失和認知障礙;更為重要的是，敲減APP/PS1小鼠海馬神經元Slc17a5，硝酸鹽緩解髓鞘丟失和認知障礙的作用受到抑制。此外，通過COIP實驗和蛋白組學分析篩選出與Sialin發生相互作用的蛋白，并應用MST實驗驗證Sialin與TPPP蛋白相互作用可以減少TPPP的磷酸化。隨后利用深度學習，預測Sialin的Q325位點與TPPP結合，突變AD模型小鼠海馬神經元Q325位點抑制了硝酸鹽引起的TPPP磷酸化減少、髓鞘增加和認知增強。

　　上述研究揭示了硝酸鹽通過上調神經元Sialin，降低AD模型小鼠海馬TPPP的磷酸化，進而改善其髓鞘丟失并緩解AD病理和認知障礙，同時闡明Sialin與TPPP結合的具體位點，該研究為AD治療靶點和治療策略的開發提供重要理論依據。

圖. 硝酸鹽上調神經元Sialin緩解阿爾茨海默病的機制

　　該研究受北京市政府資助項目(口腔健康北京實驗室，PXM2021-014226-000041)，北京市科學技術委員會(Z181100001718208)，北京市教委(119207020201)，國家自然科學基金(82030031，91649124，92049201)，中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程項目創新單元(2019-12M-5-031)，北京市政府“北京學者“項目(PXM2021_014226_000021)，北京口腔醫院創新團隊(CXTD202201)等項目支持。

　　王松靈，中國科學院院士，首都醫科大學口腔健康北京實驗室主任，首都醫科大學健康大數據國家研究院院長，南方科技大學醫學院院長。兼中國抗衰老促進會理事長、國務院學位委員會口腔醫學召集人、全國口腔教材評審委員會主任委員。研究方向為穩態醫學、牙頜發育與再生、唾液腺疾病診療。《Oral Science and Homeostatic Medicine》主編、《中華口腔醫學雜志》總編輯、《醫學教育管理》主編、《今日口腔》主編。以通訊作者在《PNAS》 《EMBO J》 《Nature Communications》 《Cell Reports》 《Science Bulletin》等高水平期刊上發表論文近200篇。以第一完成人獲2003年度及2010年度國家科技進步二等獎，獲William J. Gies獎、吳階平醫藥創新獎、何梁何利科學技術獎。