北京時間10月28日，國際權威期刊Nature發表了國科大杭州高等研究院（以下簡稱“杭高院”）化學與材料科學學院（以下簡稱“化材學院”）研究員張夏衡團隊最新成果——“Direct deaminative functionalization with N-nitroamines”。該成果受到Nature四位主審稿人的高度評價，作為審稿人之一的國際制藥巨頭輝瑞公司高級研發總監Scott Bagley給予評價：“true tour de force”（法語：真正的杰作）。

　　該團隊刊登成果突破性提出了一種借助N-硝胺實現直接脫氨官能團化的全新方法，能夠高效地將惰性芳香族碳-氮鍵直接轉化為多種重要化學鍵（包括碳-鹵素鍵、碳-氧鍵、碳-氮鍵及碳-碳鍵等）。該方案僅需使用實驗室中常見普通的試劑，即能高效實現目標產物公斤級的規模化合成，顛覆了工業領域140年來沿用的傳統工藝，為傳統上廣泛使用卻因易爆性和高風險而受限的芳基重氮化學提供了一種安全、經濟的新方案，有望在制藥、材料制造等多個重要領域獲得廣泛應用。

　　芳香胺作為生物活性分子里極為常見的官能團之一，廣泛存在于藥物、天然產物以及農藥等多種化合物結構之中。盡管其在分子構建中扮演著重要的結構基石角色，然而將其用作合成砌塊的研究進展卻相對滯后，尚未得到充分開發。在過去的一個多世紀里，工業領域通常先將芳香胺轉化為名為“重氮鹽”的中間體，進而利用重氮化合物的高反應活性開展后續轉化。該分步策略存在諸多弊端，如重氮鹽穩定性差、具有爆炸危險性，基于芳基重氮鹽的工藝還面臨化學計量級銅消耗大、底物兼容性受限等問題。

芳香胺的直接脫氨官能團化反應

　　張夏衡團隊面向綠色藥物合成方法和工藝開發、活性分子精準修飾等生物醫藥前沿領域，在國際權威期刊Nature、Nature Chemistry、Nature Communications、Science Advances等發表多篇重要學術論文，為活性分子的綠色、可持續高效合成和精準修飾提供了有力支撐。為攻克這些難題，張夏衡團隊歷經三年時間，一直致力于尋找芳胺直接活化路徑，最終，成功運用實驗室常見且廉價的化學試劑開發出全新的直接脫氨官能團化技術。

張夏衡團隊

　　該研究利用芳香胺在硝酸介導下原位形成N-硝胺中間體，隨后通過脫除一氧化二氮（N?O），實現芳香C?N鍵向多種C?X鍵（包括C?Br, C?Cl, C?I, C?F, C?N, C?S, C?Se與C?O）以及C?C鍵的高效直接轉化。與經典的Sandmeyer反應條件相比，新方法在藥物合成中常用的多氮雜環體系里展現出顯著優勢；與其他脫氨官能化方法相比，此策略的核心優勢在于僅憑實驗室極易獲取的簡單試劑，就實現了出色的通用性：幾乎適用于所有類型的藥用雜芳胺及電性、結構各異的苯胺衍生物，不受氨基位置限制，并且能夠以簡易操作實現公斤級的規模化生產。

　　此外，為進一步提高操作便捷性，該研究還開發了一鍋法脫氨交叉偶聯策略。只需在脫氨反應中間體中直接加入相應的偶聯試劑，即可在同一反應體系中完成多種交叉偶聯反應，包括Negishi偶聯、還原交叉偶聯、Ullmann-Ma反應、Buchwald-Hartwig反應、金屬光氧化還原催化、Hirao反應及磺酰化反應等。這為從易得原料快速構建復雜分子開辟了新途徑，對藥物化學領域的研發工作具有重要推動作用。

脫氨官能團化的底物適用范圍

　　國科大杭高院化材學院博士后屠廣亮、研究生肖可、副研究員陳小平和國科大研究生許浩然（培養單位：中國科學院上海有機化學研究所）為論文共同第一作者。該研究項目實驗部分由張夏衡團隊完成，機理計算部分由國科大杭高院/中國科學院上海有機化學研究所研究員薛小松團隊完成。張夏衡和薛小松為該論文通訊作者，國科大杭高院為該論文的第一署名和通訊單位。此項科研工作得到了國家自然科學基金、浙江省自然科學基金、杭州市和杭高院研究項目等經費的支持。